Implicaciones funcionales de polimorfismos en genes asociados a artritis reumatoide juvenil

Abstract

“La artritis reumatoide juvenil (ARJ) representa a la artropatía autoinmune más común de la infancia. El desarrollo de la ARJ está fuertemente influenciada por la combinación de factores genéticos y ambientales. Diversos genes involucrados con la síntesis de proteínas relacionadas con inflamación y autoinmunidad han sido asociados con susceptibilidad a desarrollar ARJ en distintas poblaciones. En este estudio de casos y controles, donde se incluyeron 215 pacientes con ARJ y 430 controles, se evaluó el impacto de 41 polimorfismos de un sólo nucleótido (SNP) en 14 genes candidato del sistema inmune (IL2, IL8, IL17, CD40, CD80, GMCSF, MCP1, TACE, TNFR1, TNFR2, TYK2, IL23R, FCRL3, y NFKB1) y su relación con la susceptibilidad a padecer esta patología multifactorial. Nuestros resultados sugieren que todos los SNP de los genes analizados estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg (E-HW), excepto el SNP -1455A/C del gen TACE, E-HW p=0.002). Los genes IL2, IL8, IL17, CD40, CD80, GMCSF, MCP1 no mostraron asociación con ARJ. Sin embargo, SNP en los genes TYK2 (-1218A/G, p=0.008), IL23R (-738G/A, p=0.02), FCRL3 (-169T/C, p=0.03), y NFKB1 (-94ATTG/-, p=0.016, NFKB1_1C/T, p=0.01, NFKB1_2C/T, p=0.001, NFKB1_3G/A, p=0.002, NFKB1_4C/T, p=0.002, NFKB1_5T/C, p=0.02, NFKB1_7C/T, p=0.02, NFKB1_10G/C, p=0.008, NFKB1_11T/C, p=0.008) si mostraron asociación con ARJ. Los genes TYK2, FCRL3, TNFR1, y NFKB1 se asociaron con ARJ de manera dependiente de género, en varones se mostró lo siguiente; TYK2 -1218A/G, p=0.002, FCRL3 -169T/C, p=0.003, y TNFR1 -309G/T, p=0.004, mientras en mujeres: NFKB1 -94ATTG/-, p=0.01, NFKB1_1C/T, p=0.018, NFKB1_2C/T , p=0.004, NFKB1_3G/A, p=0.008, NFKB1_4C/T, p=0.004, NFKB1_5T/C, p=0.002, NFKB1_10G/C, p=0.027, NFKB1_11T/C, p=0.028. El análisis de haplotipos mostró una asociación de los genes FCRL3, TNFR1 y NFKB1 y ARJ. Los haplotipos CGCA de FCRL3 y InsTTATCCTTCCG de NFKB1 mostraron los siguientes valores; OR 0.35, p=0.00005, y OR 0.65, p=0.0052, respectivamente. Mientras el haplotipo CTTGC de TNFR1 mostró la siguiente asociación; OR 1.62, p=.016. El análisis de expresión génica mostró que el alelo T del SNP -309G/T de TNFR1 asociado a ARJ en varones no afecta los niveles de expresión en individuos sanos. Nuestros datos sugieren que estos polimorfismos son marcadores importantes de desarrollo a ARJ en nuestra población.

Abstract Juvenile rheumatoid arthritis (JRA) comprises the most common autoimmune arthropathies of childhood. Strong evidences suggests that development are involved both genetic and environmental factors. Several single nucleotide polymorphisms (SNP) found in genes involved with inflammation and autoimmunity have been associated with susceptibility to JRA. We performed a case – control study including two hundred fifteen patients with JRA and four hundred thirty controls. The aim was to evaluate the impact of 41 SNP in 14 candidate genes of the immune system and its relationship to susceptibility to develop this disease multifactorial. Our results suggest that all SNP of IL2, IL8, IL17, CD40, CD80, GM-CSF, MCP-1, TACE, TNFR1, TNFR2, TYK2, IL23R, FCRL3 and NFKB1 genes were in Hardy-Weinberg equilibrium (E-HW), except the SNP-1455A / C TACE, E-HW p = 0.002). SNP located in the IL2, IL8, IL17, CD40, GMCSF, MCP1, TNFR2 y TACE are not involved in the JRA physiophatology. However, TYK2 (-1218A/G, p=0.008), IL23R (-738G/A, p=0.02), FCRL3 (-169T/C, p=0.03), and NFKB1 (-94ATTG/-, p=0.016, NFKB1_1C/T, p=0.01, NFKB1_2C/T, p=0.001, NFKB1_3G/A, p=0.002, NFKB1_4C/T, p=0.002, NFKB1_5T/C, p=0.02, NFKB1_7C/T, p=0.02, NFKB1_10G/C, p=0.008, NFKB1_11T/C, p=0.008) polymorphisms were associated with JRA. After gender estratification, we found an association between JRA and TYK2 (-1218A/G, p=0.002), FCRL3 (-169T/C, p=0.003), and TNFR1 (-309T/G, p=0.004) genes in male group. While in women we observed the following: NFKB1 -94ATTG/-, p=0.01, NFKB1_1C/T, p=0.018, NFKB1_2C/T, p=0.004, NFKB1_3G/A, p=0.008, NFKB1_4C/T, p=0.004, NFKB1_5T/C, p=0.002, NFKB1_10G/C, p=0.027, NFKB1_11T/C, p=0.028. Haplotype analysis showed an association between haplotypes involving FCRL3, NFKB1 ( gene and JRA. The CGCA and InsTTATCCTTCCG haplotype of FCRL3 and NFKB1 showed association with JRA (OR 0.35, p=0.00005, y OR 0.65, p=0.0052, respectivaly). Meanwhile, CTTGC haplotype of TNFR1 showed association with susceptibility to JRA (OR 1.62, p=0.016). Gene expression analysis in males showed no significant difference in the TNFR1 expression level either T or G alleles of -309G/T SNP. Ours results suggest that TYK2, IL23R, FCRL3, TNFR1 and NFKB1 gene are associated with JRA in Mexican population”.